奕汇网《European Heart Journal》发文挑战指南：心梗后都应使用β受体阻滞剂吗？

2025年8月30日，《European Heart Journal》（IF=35.6）发表了一篇文章，就REBOOT试验数据对指南推荐提出了质疑，分析显示，女性患者接受β受体阻滞剂治疗或存在潜在危害奕汇网，尤其是左心室射血分数保留及接受较高剂量的患者，男性患者中没有观察到该效应。

原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf673/8243876

研究背景

欧洲心脏病学会（ESC）及美国急性冠脉综合征（ACS）管理指南均推荐心梗后使用β受体阻滞剂，无论左心室射血分数（LVEF）水平如何（分别为IIa类推荐、I类推荐）。这些建议未对女性和男性进行差异化推荐。但大量证据表明，β受体阻滞剂在女性和男性中存在显著的药代动力学与药效学差异，女性发生ACS后长期预后可能劣于男性。

REBOOT是最大规模的评估急性心梗后LVEF > 40%患者使用β受体阻滞剂疗效的随机试验，本研究探索其性别差异。

研究方法

REBOOT试验（NCT03奕汇网596385）是一项实用性、多中心、前瞻性、随机、开放标签、终点盲法研究。

纳入标准：因ST段抬高型心梗或非ST段抬高型心梗入院，期间接受有创管理（冠状动脉造影），且出院前LVEF＞40%。

排除标准：有心衰病史、入院期间Killip≥II级、存在β受体阻滞剂绝对禁忌症或经医师认定需β受体阻滞剂的其他情况。

符合标准的患者出院时（心梗后平均3.8±2.6天）被随机分配至β受体阻滞剂治疗组或未接受β受体阻滞剂治疗组。

共8438例患者被纳入意向治疗分析，构成本研究人群。样本量估算基于总体人群的主要假设检验，未预先设定性别特异性假设检验的样本量。

研究结局

主要复合结局包括全因死亡率、非致死性再梗死或心衰住院。次要结局包括主要结局的各单独组分、心源性死亡以及恶性室性心律失常（持续性室性心动过速、心室颤动或心脏骤停复苏）。卒中住院是关键的三级安全性结局。

统计分析

按性别分组的基线临床特征差异采用频数（%）描述，分类数据比较使用χ²检验；连续变量以均值±标准差或中位数（四分位数）表示，根据数据分布特性选用t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。

按性别和治疗组别分别计算各结局事件的发病率。采用Kaplan-Meier曲线描述事件的首次发生时间，并进行性别亚组比较。通过Cox比例风险模型分析心血管结局与性别的关联，估计各结局的风险比（HR）。

使用单因素和多因素Cox回归模型分析性别与治疗组别对主要及次要结局的交互作用。基于REBOOT数据建立的风险模型，多变量模型调整了以下协变量：年龄、既往心梗史、血红蛋白水平、口服抗凝治疗、既往卒中史、糖尿病、、外周动脉疾病及估算肾小球滤过率。

研究结果

在8438例患者中，其中女性1627例，816例接受β受体阻滞剂治疗。与男性相比，女性患者年龄更大，合并症更多，且接受的指南指导性治疗更少。

主要复合结局

女性主要复合结局事件发生率高于男性：25.8/1000患者年 vs 21.2/1000患者年，未调整HR 1.21，95% CI 1.00–1.46；P=0.04。与未接受β受体阻滞剂治疗相比，接受治疗的女性主要复合结局事件发生率更高：30.4/1000患者年 vs 21.0/1000患者年，HR 1.45，95% CI 1.04–2.03。相反，男性患者中两组事件发生率无显著差异。交互作用检验提示治疗效果存在性别差异（P=0.026）。

图.Kaplan-Meier曲线：首次发生主要复合结局。A.女性B.男性。

次要结局

与未接受β受体阻滞剂治疗相比，接受治疗的女性死亡率显著更高：16.3/1000患者年 vs 8.6/1000患者年，HR 1.90，95% CI 1.16–3.12。但男性死亡率无显著差异。交互作用检验表明治疗效果存在性别差异（P=0.007）。治疗对全因死亡影响的性别差异主要源于心源性死亡率（交互作用P=0.048）。其他次要结局的治疗效果未见显著性别差异。

图. Kaplan-Meier曲线：不同治疗组的全因死亡。A.女性B.男性。

亚组分析

在女性患者主要结局的发生上，接受β受体阻滞剂治疗具有负面效应，该效应在所有关键预设亚组中均保持一致。

图.女性患者主要结局亚组分析

LVEF轻度降低患者使用β受体阻滞剂

LVEF轻度降低的男性和女性患者接受β受体阻滞剂均未显示主要结局获益，但LVEF保留患者显示出性别差异（交互作用P值 = 0.030），接受治疗的女性发生结局事件的风险更高，男性未观察到这种影响。

β受体阻滞剂剂量的影响

女性患者中，与未接受β受体阻滞剂治疗相比，接受低于中位剂量治疗的患者主要结局事件发生率为27.4/1000患者年，HR1.31，95% CI 0.91-1.87；接受高于中位剂量治疗的患者为54.2/1000患者年，HR2.58，95% CI 1.52-4.39。男性患者中未观察到这种差异。交互作用检验表明治疗效果存在显著的性别差异（P=0.045）。

研究评估了β受体阻滞剂治疗对全因死亡率、非致死性再梗死或心衰住院等事件的影响的性别差异。主要发现包括：女性心血管风险更高（年龄更大、合并症更多、更常见），差异显著但数值绝对差异较小；女性非阻塞性冠脉心梗发生率更高，血运重建率更低；女性指南指导的二级预防治疗的处方率和心脏康复参与率较低；在中位随访3.7年中，女性主要结局发生率比男性高21%；β受体阻滞剂治疗存在显著的性别交互作用，接受治疗的女性主要结局风险增加45%（绝对风险增加0.9%/年），主要原因为全因死亡率上升，这种风险在多重调整和亚组分析中保持一致；这种治疗的潜在危害集中在LVEF保留和接受高剂量β受体阻滞剂的女性中。

研究局限性

试验采用开放标签设计，但终点盲法进行了弥补。

鉴于试验的实用性设计，未使用安慰剂对照。

亚组分析中的显著发现可能存在偶然性。

按照预先设定的统计分析计划，未对多重性进行调整。

不能完全排除残留混杂因素的可能性。

研究结论

研究观察到接受β受体阻滞剂治疗的女性患者，全因死亡、心梗或心衰住院的复合结局绝对风险每年增加约0.9%。结论属于假设生成性质，但β受体阻滞剂的不利影响似乎集中于LVEF保留和接受较高剂量治疗的女性患者群体。需通过现有数据的进一步分析及新前瞻性研究来验证这些关联。

参考文献：European Heart Journal, 2025;, ehaf673, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf673

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